bioRxiv：猴子为什么百毒不侵？清华等团队发现了新冠病毒抑制剂

乌鸦是“百毒不侵”的天然病毒传染蓄水池，它们为什么带上大量病毒传染却免受其害？进化是否可以从这里借助一条对付多种病毒传染的普适性初衷？

北京时间3月底31日，南开大学结构上遗传学高精尖革新当为中心、格林-普林斯顿大学该学院、当中国人疾控当为中心、当浙江大学哺乳动可作研究者所、新泽西州格林大学的研究者工作团队牵头在学术论文预印本comBioRxiv在线发在表了一项除此以外研究者，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该研究者尚未经同行评议。

研究者工作团队通过对乌鸦细胞膜的两万多个细胞质同步进行的系统年初的侵入性，确定了数十个病毒传染拷贝所依赖性的更加为不可或缺乌鸦细胞质，并推测了一个主导的在此之后病原**质MTHFD1。

大幅度的研究者推测乌鸦细胞膜的MTHFD1隐含准确度比进化也就是说组织起来的细胞膜要低很多，这显然和乌鸦适应着陆日常生活的生可作体推移有关。

研究者工作团队就此推测病原**MTHFD1的药可作carolacton可有效性减缓新冠病毒传染拷贝。

他们认为，该研究者成果不仅能助力新冠病可作研发在，坚实抗击传染病，更加为进化愿景抗击脑溢血病毒传染流行打下基础。

南开大学结构上遗传学高精尖革新当为中心谭旭研究者员和格林-普林斯顿大学该学院王林发在讲师为学术论文的主导通讯译者。南开大学药学院Clark生崔进、Clark后叶倩、格林-普林斯顿大学该学院Danielle Anderson、当中国人疾控当为中心黄保英Clark为学术论文的紧随其后译者。该研究者还得到了当中国人疾控当为中心谭文杰研究者员、当浙江大学哺乳动可作所周旭明研究者员、新泽西州Duke大学的So Young Kim讲师的为了让。

此外，谭旭实验室的这项文书工作由南开大学传染病防控攻关应急专项论题，海淀区结构上遗传学高精尖革新当为中心、清华-复旦生命科学牵头当为中心和国家政府自然基金委等奖项基金牵头资助。

进化必须广谱DDT可作

从SARS、结核病到2019年的新冠肺结核(COVID-19)，病毒传染引起的传染性疾病依然是严重危害均球健康的主要病种之一。这些传染病发在展史更加让我们深刻体会到当务之急是对于广谱的DDT可作的研发在。

广谱DDT可作对于新发在脑溢血病毒传染传染的应急性治疗法可以救人重症病人于危难，对于降低出生率和缓解传染病有不可估量的依赖性。

然而，宗教性的DDT可作以病毒传染细胞作为机理，它们在补救不断再次出现的完全相同大类的病毒传染时很难造就依赖性，而且病毒传染也很不易通过突变自身细胞质而诱发在耐发汗。

相比之下，由于多种病毒传染在线粒体拷贝必须很多主导的病原**才能完毕拷贝生命期，所以针对病毒传染拷贝依赖性的病原**的新型DDT可作显然具有广谱性和极易诱发在耐发汗的好处。

学术论文当中讲到，乌鸦是结核病病毒传染、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴病毒传染属和新冠病毒传染等病毒传染的天然病原体。研究者工作团队试图从乌鸦细胞质组分析应从，使用领先的基本功能细胞质组学工具，的有系统寻找病毒传染生命生命期依赖性的病原体特异性，通过思考病毒传染-病原体特异性的化学键的小分子基本功能来寻找在此之后DDT可作机理。

乌鸦为何“百毒不侵”？

乌鸦同属两栖类门卷尾猴，是唯一能其实着陆的两栖类。近年来诸多大规模致死传染病都和乌鸦发在生着千丝万缕的直接联系，而乌鸦也早就被公认为新兴病毒传染最不可或缺的天然“蓄水池”。

译者们讲到，2003年的SARS、2014年的结核病以及2019年末开始暴发在的的新冠肺结核均给世界各地助长了巨大的经济损失和人格恐慌。诸多证据支持乌鸦是这些病原病毒传染的主导的天然病原体，病毒传染从乌鸦到某个当两端病原体传播就此造成了传染病的大规模暴发在。

然而，最让人不解的是，虽然乌鸦可以带上多种病原病毒传染，但是这些病毒传染却从未对乌鸦所致明显的症状。乌鸦对病毒传染的离地低剂量性显然也是其能带上并传播多种病毒传染的不可或缺主因。

当浙江大学武汉病毒传染研究者所研究者员周鹏曾在接受澎湃新闻记者（www.thepapr.cn）采访时表示，“从病原学某种程度来说，乌鸦的病原的系统还是很独特的，它是唯一一个会持续着陆的两栖类，着陆这种能力就所致它很多细胞质和人或者其他两栖类的细胞质不一样，这些不一样的细胞质很多就是和DDT毒传染、病原的系统尤其的。”

周鹏等人当年也证明，乌鸦体内好像保持稳定了都将的电磁抗病毒隐含。电磁抗病毒是一个很更加为不可或缺的DDT毒传染细胞，如果它在身体当中好像保持稳定“低量”，就相当于哺乳动可作本身具有“均天候保护”的防御基本功能。

“我们现在初步的结论是它的病原路中会保持稳定都将的防御状态，但从未病原过激。像人传染SARS等病毒传染最后会死于过度的水肿反应，但是乌鸦的水肿反应和先天病原从未过激，所以它也从未受到损伤。”

周鹏等人当年也讲到过完全相同初衷，研究者乌鸦带上病毒传染而不患病这一独特之出口处，年末让进化意欲研习如何对DDT毒传染。

译者们认为，乌鸦的生可作体学研究者和细胞质组核酸结果为阐释其低剂量病毒传染的能力提供了多种阐释，而基本功能细胞质组学检验可以为了让我们大幅度思考病毒传染传染乌鸦细胞膜所必须的病原体特异性。

两万多个细胞质检验：

乌鸦与进化的病毒传染传染基本功能有何不同？

基于以上背景，研究者工作团队建立了第一个乌鸦（黑黑龙狐蝠,Pteropus alecto）的均细胞质组CRISPR敲除文库并完毕了黑黑龙狐蝠肾上皮细胞膜（PaKi细胞膜）的流感病毒传染传染的均细胞质组CRISPR检验，意欲找到了20多个病毒传染拷贝所依赖性的病原体特异性（图一）。

与此同时，格林-普林斯顿大学该学院的王林发在论题组用RNA电磁干扰（RNAi）的工具同步进行了乌鸦细胞膜针对麻疹病毒传染传染的检验，找到了数十个病毒传染依赖性的病原体特异性。

通过对两个论题组的检验结果同步进行比较，研究者工作团队推测其当中都包括线粒体脱依赖性和细胞分泌路中的不可或缺细胞质，这些跟进化细胞膜的病毒传染传染是完全相同的，说明乌鸦细胞膜和进化细胞膜的病毒传染传染对这些路中的依赖性是保守的。

除此之外，两组检验都推测了一个主导的在此之后病原**质MTHFD1。MTHFD1UTF-亚甲基四氢叶酸脱氢肽，是DNA和RNA的组成掺入嘌呤碱基从头合成的不可或缺代谢肽。

非常有意思的是，以前的文书工作在人**膜的均细胞质组检验病毒传染病原体特异性都从未推测MTHFD1。大幅度的研究者推测乌鸦细胞膜的MTHFD1隐含准确度比进化也就是说组织起来的细胞膜要低很多，这显然和乌鸦适应着陆日常生活的生可作体推移有关。

总体来说，研究者工作团队通过对乌鸦细胞膜的两万多个细胞质同步进行的系统年初的侵入性，确定了数十个病毒传染拷贝所依赖性的更加为不可或缺乌鸦细胞质。这些细胞质在乌鸦和进化当中基本功能是保守的，但是细胞质隐含准确度的可作种差异显然同意了病毒传染传染的不同的病理结果。

推测药可作carolacton

研究者工作团队大幅度推测，RNA病毒传染包括麻疹病毒传染、马六甲病毒传染、寨卡病毒传染等都对MTHFD1的不足之处非常恰当，而MTHFD1的药可作carolacton对于上述病毒传染的拷贝有非常极强的介导。这个成因在乌鸦和进化细胞膜都很显著。

Carolacton是一种天然产可作，被作为药可作候选小分子用于减缓细菌的菌膜生成。

最让人欣喜的是，通过与当中国人疾控当为中心合作，研究者工作团队推测carolacton也能有效性的减缓新冠病毒传染在人**膜当中的拷贝，而且DDT毒传染有效性ppm远远低于细胞膜毒性ppm，展示出了良好的成发汗。

乌鸦的细胞质侵入性造成了MTHFD1这个均在此之后DDT可作机理及carolacton这个DDT毒传染小小分子的推测。这个结果也提示我们可以从研究者乌鸦的病毒传染传染基本功能当中研习到如何补救病毒传染传染。

乌鸦细胞膜的均细胞质组CRISPR检验找到一个RNA病毒传染拷贝的更加为不可或缺病原体特异性MTHFD1，其药可作carolacton能有效性减缓新冠病毒传染在灵长类哺乳动可作细胞膜系当中的拷贝。

据悉，研究者工作团队后续将在哺乳动可作传染数学工具上大幅度对carolacton及其衍生可作的DDT毒传染基本功能同步进行临床前测试，希望能将其作为一种广谱DDT可作期盼冲破临床。MTHFD1尤其的细胞质对病毒传染的影响及其药可作靶向的研究者也年末提供更加多的候选药可作小分子。

另外，研究者工作团队中期建立的均细胞质组检验的系统也将在针对乌鸦的其它组织起来细胞膜，尤其是病原细胞膜的研究者当中造就巨大依赖性，为了让研究者者继续探寻乌鸦的更加多的奥秘。

重构出出口处：

Danielle E Anderson, Jin Cui, Qian Ye, et.al. Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy. bioRxiv March 30, 2020.